L'excès de tissu adipeux chez une personne ayant une obésité se développe suite à un déséquilibre entre les apports et les dépenses énergétiques (4). Dans ce contexte, le microbiote intestinal humain semble jouer un rôle essentiel dans l'obésité et ses comorbidités en influençant l'adiposité et le métabolisme du glucose (5). Le microbiote intestinal a été associé au contrôle de la prise alimentaire et de la satiété via la signalisation des peptides intestinaux, les produits bactériens activant les cellules entéroendocrines et modulant ainsi les molécules de signalisation paracrine produites par les entérocytes. Le microbiote intestinal peut également stimuler la production de certains acides gras à chaîne courte (AGCC), favoriser la sécrétion de peptides tels que le GLP-1 et le peptide YY (PYY), impliqués dans la sécrétion d'insuline (6).
Composé d'environ 100 000 milliards de cellules microbiennes (7), le microbiote intestinal humain est principalement constitué de cinq grands phyla bactériens : les Firmicutes (60 à 80 %), comprenant notamment les classes des Clostridia, Bacilli et Negativicutes ; les Bacteroidota (20 à 40 %), incluant les Flavobacteria, Bacteroidia, Sphingobacteria et Cytophagia ; ainsi que les Verrucomicrobia, les Actinobactéries et, dans une moindre proportion, les Protéobactéries. À cela s'ajoute un phylum d'archées, les Euryarchaeota (8). Chez les personnes ayant une obésité, la composition du microbiote est profondément altérée, un état appelé dysbiose (4-8). Les modifications régulièrement observées incluent une diminution des bactéries productrices de butyrate (comme Faecalibacterium prausnitzii et Bifidobacterium), baisse d'Akkermansia (protectrice de la barrière intestinale) et augmentation de certains pathogènes opportunistes comme Staphylococcus aureus ou Escherichia coli. Ces changements réduisent la diversité microbienne et favorisent un environnement pro-inflammatoire (7).
Par ailleurs, le lien fonctionnel entre dysbiose et inflammation chronique est bien établi (Figure 1) (4). Les lipopolysaccharides (LPS), également appelés endotoxines, dérivés de la membrane externe des bactéries à Gram négatif, sont considérés comme des initiateurs des processus inflammatoires associés au développement de l'obésité et de l'insulinorésistance. Les LPS contiennent du lipide A dans leur structure et peuvent traverser la muqueuse gastro-intestinale soit par des jonctions serrées altérées, soit en s'incorporant dans les chylomicrons, les lipoprotéines responsables de l'absorption des triglycérides alimentaires et du cholestérol de l'intestin vers le plasma. Une fois dans la circulation systémique, les LPS atteignent des tissus tels que le foie et le tissu adipeux, déclenchant une réponse inflammatoire via l'activation de l'immunité innée (4).
Plus précisément, les LPS activent le récepteur Toll-like 4 (TLR4) à la surface des macrophages, entraînant la production de cytokines pro-inflammatoires telles que le facteur de nécrose tumorale α (TNF-α), l'interleukine-6 (IL-6) et l'IL-1β. Cet état inflammatoire de bas grade, parfois appelé « méta-inflammation », constitue un carrefour physiopathologique commun à l'obésité, au syndrome métabolique, et au diabète de type 2 (DT2) (7). Chez les individus sains, les concentrations systémiques de LPS sont faibles ; cependant, elles sont significativement plus élevées chez les personnes ayant une obésité, un phénomène appelé endotoxémie métabolique (4).
Au-delà du LPS, d'autres métabolites microbiens participent à l'inflammation chronique. Le microbiote intestinal, essentiellement composé de bactéries anaérobies, assure la fermentation des glucides non digestibles, constituant ainsi une source d'énergie importante pour l'hôte. Cette fermentation génère des AGCC, principalement l'acétate, le propionate et le butyrate, qui jouent un rôle clé dans la régulation du métabolisme lipidique et glucidique (5). Le butyrate exerce des effets anti-inflammatoires en tant que principale source d'énergie des colonocytes, le propionate inhibe la lipogenèse hépatique, tandis que l'acétate peut contribuer à la synthèse des lipides (9). Une fois absorbés dans la circulation sanguine, les AGCC agissent via des récepteurs couplés aux protéines G (GPCR), notamment GPR41 et GPR43, impliqués dans le métabolisme énergétique, la régulation de l'inflammation intestinale, et l'axe intestin-cerveau (5-10). De plus, le microbiote intestinal métabolise des nutriments d'origine alimentaire, incluant la choline, la phosphatidylcholine et la L-carnitine, en triméthylamine, ensuite convertie dans le foie en triméthylamine N-oxyde (TMAO), un métabolite associé à l'athérosclérose et au risque cardiovasculaire accru, notamment chez les personnes ayant une obésité (7). Enfin, la voie indolique du tryptophane est également perturbée.
La dysbiose réduit la production de ligands du récepteur aux hydrocarbures aromatiques (AhR), ce qui diminue la sécrétion d'IL-22 et altère l'intégrité de la barrière intestinale, créant ainsi un cercle vicieux : davantage de translocation bactérienne, davantage d'inflammation (5).

_{Abréviations : AhR : récepteur aux hydrocarbures aromatiques ; DT2 : diabète de type 2 ; GLP-1 : glucagon-like peptide-1 ; GPCR : récepteurs couplés aux protéines G ; IL : interleukine ; LPS : lipopolysaccharides ; MAPK : protéine-kinases activées par mitogène ; NF-κB : facteur nucléaire kappa B ; TG : triglycérides ; TLR : récepteur Toll-like 4 ; TMAO : triméthylamine N-oxyde ; TNF-α : facteur de nécrose tumorale α.}

Figure 1 : Liens entre obésité, microbiote, et inflammation chronique.
Figure 1: Links between obesity, the gut microbiota and chronic inflammation.

Impact de l'obésité sur l'efficacité des biothérapies
L'impact de l'obésité sur l'efficacité des biothérapies, en particulier dans les maladies inflammatoires chroniques, a fait l'objet de nombreuses investigations ces dernières années (Figure 2). Une méta-analyse publiée en 2018 par Singh et ses collaborateurs a synthétisé les données de 54 cohortes (20 essais randomisés contrôlés et 34 études observationnelles), incluant près de 20 000 patients atteints de maladies inflammatoires à médiation immunitaire (IMID) traités par des biothérapies anti-TNF-α. Cette analyse a montré que les patients ayant une obésité présentaient un risque accru de 60 % d'échec thérapeutique par rapport aux patients de poids normal. Une relation dose-réponse significative a également été observée, chaque augmentation d'une unité de l'IMC étant associée à une hausse de 6,5 % du risque de non-réponse thérapeutique (11). Toutefois, les analyses de sous-groupes ont révélé que cet effet était particulièrement marqué dans les maladies rhumatismales, avec une augmentation de 80 % du risque d'échec thérapeutique chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR), tandis qu'aucune association significative n'a été mise en évidence entre l'obésité et la réponse aux biothérapies anti-TNF-α dans les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI), notamment la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique (RCH) (11).
Dans le contexte du psoriasis traité par biothérapie, de nombreuses études ont montré l'impact défavorable de l'obésité sur la réponse thérapeutique. Les données d'un registre prospectif incluant 2 924 patients ayant initié une biothérapie (anti-TNF, anti-IL-17, anti-IL-12/23 ou anti-IL-23) ont montré que la probabilité d'obtenir une réponse PASI90, définie par une réduction d'au moins 90 % du score Psoriasis Area and Severity Index (PASI) par rapport à la valeur initiale, était réduite d'environ 30 % chez les patients ayant une obésité par rapport à ceux n'ayant pas d'une obésité (12).

_{Abréviations : IL : interleukine ; LPS : lipopolysaccharides ; LT : lymphocytes T ; MICI : maladies inflammatoires chroniques de l’intestin ; NF-κB : facteur nucléaire} kappa B ; PPAR-γ : récepteur gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes ; PR : polyarthrite rhumatoïde ; TNF-α : facteur de nécrose tumorale α.

Figure 2 : Effets de l’obésité sur la réponse aux biothérapies.
Figure 2: Effects of obesity on the response to biotherapies.

Dans la PR, les études s'accordent à montrer que l'obésité influence négativement la réponse aux agents anti-TNF-α (13). Dans une étude de cohorte prospective incluant 105 patients atteints de PR débutant un traitement par inhibiteurs du TNF-α (n=70) ou tocilizumab (n=35), Novella-Navarro et ses collègues ont observé que seuls 35,6 % des patients ayant une obésité traités par anti-TNF-α atteignaient une faible activité de la maladie ou une rémission à six mois, contre 72 % des patients n'ayant pas d'obésité (p = 0,004). Cette même étude a mis en évidence que les patients non répondeurs présentaient des taux sériques de leptine plus élevés, suggérant que cette adipokine pro-inflammatoire pourrait jouer un rôle clé dans ce phénomène de résistance thérapeutique (14). De manière intéressante, cet effet n'était pas retrouvé chez les patients traités par tocilizumab, un anticorps ciblant le récepteur de l'IL-6, où les taux de réponse étaient comparables entre les patients avec ou sans obésité. Les auteurs ont proposé que cette différence de réponse pourrait s'expliquer par des mécanismes physiopathologiques distincts, notamment le partage de voies de signalisation communes entre la leptine et l'IL-6 via la protéine gp130. Ainsi, un traitement par inhibiteur du récepteur de l'IL-6 tel que le tocilizumab pourrait être plus efficace pour réguler l'inflammation chez les patients ayant une obésité et atteints de PR (14).

Mécanismes impliqués dans la moindre réponse aux biothérapies liée à l'obésité
Les mécanismes par lesquels l'obésité influence la réponse aux biothérapies sont multiples. D'un point de vue pharmacocinétique, l'excès de tissu adipeux augmente le volume de distribution des anticorps monoclonaux et peut accélérer leur clairance, conduisant à des concentrations sériques plus faibles. Toutefois, l'ampleur de cet impact varie selon le type de biothérapie, avec un effet plus marqué pour les antagonistes du TNF-α tels que l'infliximab et l'adalimumab, et potentiellement moins prononcé pour le vedolizumab (antagoniste des intégrines) et l'ustekinumab (inhibiteur de l'IL-12/23), utilisés dans les MICI (15). De plus, la réponse immunitaire elle-même est profondément altérée par l'obésité. Des travaux fondamentaux menés sur des modèles murins de dermatite atopique ont montré que l'obésité fait basculer une réponse immunitaire classiquement de type Th2 vers une réponse de type Th17 plus sévère (16). Cette bascule immunologique a des conséquences thérapeutiques majeures : les anticorps neutralisant l'IL-4 et l'IL-13, qui protègent efficacement les souris maigres, sont non seulement inefficaces chez les souris ayant une obésité, mais aggravent paradoxalement la dermatite atopique. Cette modification de la réponse immunitaire a été attribuée à une diminution de l'activité du récepteur gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR-γ) dans les lymphocytes T des animaux obèses (16). La déplétion conditionnelle de PPAR-γ spécifiquement dans les lymphocytes T reproduisait le phénotype observé chez les souris obèses, tandis que le traitement des animaux obèses par un agoniste de PPAR-γ (la rosiglitazone) réduisait l'inflammation Th17 et rétablissait l'efficacité thérapeutique des anti-IL-4/IL-13 (16).
Une étude transversale menée chez 87 patients atteints de psoriasis sévère traités par biothérapie depuis au moins 24 mois a cherché à identifier les facteurs associés à une réponse thérapeutique durable. Parmi les patients inclus, 18,4 % ont dû changer de biothérapie en raison d'une perte précoce d'efficacité. Le surpoids ou l'obésité (IMC ≥ 25 kg/m2) constituait le principal facteur prédictif de résistance thérapeutique, avec un risque significativement accru d'échec du traitement (odds ratio [OR] = 17,3 ; intervalle de confiance (IC) à 95 % : 3,2-434,6 ; p = 0,009). Les analyses transcriptomiques spatiales ont mis en évidence une activation accrue des voies de l'immunité innée et de l'axe Th17/IL-17 chez ces patients ayant une obésité présentant une réponse insuffisante, avec une surexpression génique de plusieurs médiateurs inflammatoires, notamment CXCL8, LCN2, S100A8, S100A9 et TNFSF10 au niveau de l'épiderme. Une augmentation de l'expression des cytokines de la famille IL-36 ainsi que des voies de signalisation du TNF a également été observée. Ces résultats suggèrent que l'obésité favorise un microenvironnement inflammatoire cutané persistant, caractérisé par une activation de l'immunité innée et des voies Th17, susceptible de compromettre la réponse à long terme aux biothérapies chez les patients atteints de psoriasis sévère (17).

Implications cliniques
Les implications cliniques de ces travaux sont importantes. Pour les patients ayant une obésité et atteints de PR, les données disponibles suggèrent qu'il serait préférable de privilégier les biothérapies non anti-TNF-α comme le tocilizumab, l'abatacept, ou le rituximab, dont l'efficacité ne semble pas altérée par l'obésité (13). Par ailleurs, la perte de poids intentionnelle semble améliorer la réponse aux biothérapies (11). Dans une étude incluant 126 patients ayant un surpoids ou une obésité et atteints de rhumatisme psoriasique, après 6 mois de traitement par inhibiteurs du TNF-α, une perte de poids ≥ 5 % était associée à une probabilité significativement plus élevée d'atteindre une activité minimale de la maladie (OR = 4,20 ; IC à 95 % : 1,82-9,66 ; p < 0,001). De plus, les patients ayant perdu plus de 10 % de leur poids corporel atteignaient une activité minimale de la maladie dans 60 % des cas, contre seulement 23 % chez ceux ayant perdu moins de 5 % de leur poids initial (18). Dans les MICI, l'impact de l'obésité sur la réponse aux biothérapies apparaît globalement moins marqué (11). Cependant, une perte de poids importante semble également être associée à une meilleure réponse clinique dans ce contexte.

La prise en charge de l'obésité repose sur une approche individualisée visant l'ensemble des facteurs étiologiques modifiables. Il est recommandé d'inclure systématiquement des interventions nutritionnelles, l'activité physique, et des interventions comportementales dans la prise en charge du surpoids et de l'obésité chez les individus ayant un IMC ≥ 25 kg/m2. D'autres approches, telles que la pharmacothérapie (IMC ≥ 27 kg/m2 en présence de comorbidités telles que le DT2, l'hypertension artérielle, et/ou la dyslipidémie, ou ≥ 30 kg/m2) et la chirurgie bariatrique
(IMC ≥ 35 kg/m2 avec comorbidités, ou ≥ 40 kg/m2), peuvent être utilisées en complément des interventions comportementales afin de réduire les apports alimentaires et d'augmenter l'activité physique lorsque cela est possible (19).

Interventions nutritionnelles et probiotiques
Les recommandations nutritionnelles pour la prise en charge de l'obésité reposent sur une réduction de l'apport calorique global, avec un déficit énergétique de 500 à 750 kcal par jour, ajusté en fonction du poids corporel et du niveau d'activité physique de chaque individu, afin de favoriser la perte de poids (20). Parmi les stratégies spécifiques permettant de réduire les apports énergétiques et de maintenir la perte de poids figurent le contrôle des portions, la réduction ou l'élimination des aliments ultra-transformés (tels que les boissons sucrées), ainsi qu'une augmentation de la consommation de fruits et de légumes (20). Le régime méditerranéen représente un modèle alimentaire largement recommandé dans la prise en charge de l'obésité. Il repose sur une consommation élevée de légumes verts, de fruits, et de noix, une consommation modérée à élevée de poissons et de fruits de mer, une faible consommation de viande rouge et de graisses laitières, ainsi que l'utilisation de l'huile d'olive extra vierge comme principale source de matières grasses alimentaires. Ce régime est associé à une amélioration du profil cardiométabolique, incluant une diminution de la pression artérielle systolique et diastolique, du cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL), de l'hémoglobine glyquée (HbA1c), et des triglycérides, ainsi qu'une augmentation du cholestérol à lipoprotéines de haute densité (HDL) (20).
Le rôle du régime méditerranéen a par ailleurs été largement démontré dans l'amélioration clinique des patients atteints de MICI. Actuellement, les sociétés savantes de nutrition et de gastro-entérologie (ECCO, ESPEN, IOIBD) plébiscitent l'application du régime méditerranéen comme partie intégrante de la prise en charge globale de ces pathologies (21, 22, 23). Une étude a notamment montré que l'application du régime méditerranéen chez des apparentés au premier degré de personnes atteintes de MICI modifiait significativement leur microbiote et diminuait leur propre risque de développer la maladie (24).
Les probiotiques sont des micro-organismes vivants qui, lorsqu'ils sont utilisés comme compléments alimentaires, exercent des effets bénéfiques sur l'hôte en améliorant l'équilibre du microbiote intestinal et en modifiant la composition du microbiote colique (4). Dans une revue systématique de six essais randomisés contrôlés incluant 561 individus en surpoids ou ayant une obésité, l'utilisation de probiotiques en l'absence de modification du régime alimentaire était associée à une réduction significative du poids corporel et de l'IMC dans 66,6 % des études incluses, à une diminution significative du tour de taille dans 80,0 % des études, ainsi qu'à une amélioration de la masse grasse totale (25). Ces résultats suggèrent que les probiotiques pourraient constituer un complément aux interventions diététiques visant à optimiser la perte de poids, en particulier les souches à potentiel anti-inflammatoire, telles que les combinaisons de différentes espèces des genres Bifidobacterium et Lactobacillus (25).

Activité physique et interventions comportementales
Au-delà des interventions nutritionnelles, il est recommandé que les patients pratiquent 150 à 300 minutes par semaine d'activité
physique d'intensité modérée, ou 75 à 150 minutes par semaine d'activité d'intensité vigoureuse, ainsi qu'un entraînement de résistance deux à trois fois par semaine. Il est également conseillé de réduire les comportements sédentaires au quotidien, par exemple en marchant quelques minutes chaque heure ou en privilégiant l'utilisation des escaliers (20). Concernant les interventions comportementales, elles incluent l'éducation thérapeutique, le soutien par les pairs, le coaching ainsi que des stratégies d'auto-surveillance telles que le suivi des apports alimentaires et des boissons ainsi que du nombre de pas. Elles comprennent également la restructuration cognitive et la fixation d'objectifs. Ces interventions peuvent aussi cibler le manque de sommeil et le stress chronique, qui sont associés à une prise de poids et à une difficulté de maintien de la perte pondérale (20, 26).

Agonistes des récepteurs du GLP-1 et co-agonistes : efficacité sur la perte de poids
Les agonistes des récepteurs du GLP-1 constituent une avancée majeure dans la prise en charge pharmacologique de l'obésité (Tableau 1). Ces agents modulent la composition du microbiote intestinal en favorisant un profil associé à la maigreur, caractérisé par une augmentation de bactéries bénéfiques telles qu'Akkermansia muciniphila et une diminution des protéobactéries. Ces modifications microbiennes contribuent à l'effet anti-obésité des agonistes des récepteurs du GLP-1 en réduisant l'adiposité et en améliorant la signalisation de la satiété via l'axe micro-
biote-intestin-cerveau (27). De plus, les agonistes des récepteurs du GLP-1 agissent au niveau central en activant les neurones à pro-opiomélanocortine de l'aire arqué de l'hypothalamus, favorisant ainsi la satiété, tout en inhibant les neurones dopaminergiques de l'aire tegmentale ventrale, ce qui réduit la valeur de récompense des aliments (28).
Le liraglutide (3,0 mg par jour en injection sous-cutanée), approuvé en 2014, est le premier agoniste du récepteur du GLP-1 indiqué dans le traitement de l'obésité (29). Cinq essais randomisés contrôlés versus placebo ont évalué le liraglutide dans la prise en charge de l'obésité, montrant une réduction de 4 à 6 kg, avec une proportion plus importante de patients atteignant une perte ≥ 5 %
et ≥ 10 % du poids corporel (30).
Le sémaglutide (injection sous-cutanée de 2,4 mg par semaine), approuvé en 2021, a démontré une efficacité supérieure avec une perte de poids moyenne de 14,9 % à 68 semaines dans la population ayant une obésité sans diabète, et de 9,6 % chez ceux avec un DT2 (31-32). Dans l'essai randomisé en double aveugle STEP 9, mené chez des patients ayant une obésité avec gonarthrose, le sémaglutide 2,4 mg par semaine a entraîné une perte de poids moyenne de 13,7 % à 68 semaines, contre 3,2 % sous placebo. Cette perte de poids s'est accompagnée d'une amélioration significative du score fonctionnel d'arthrose WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index) (33).
La forme orale du sémaglutide (25 mg par jour) a également démontré une efficacité significative chez les patients ayant une obésité, avec une perte de poids moyenne de 13,6 % à 64 semaines, contre 2,2 % sous placebo (54).

Tableau 1 : Caractéristiques des traitements pharmacologiques approuvés* dans la prise en charge de l’obésité en France.
Table 1: Characteristics of approved* pharmacological treatments for the management of obesity in France.

_{Abréviations : AMM : autorisation de mise sur le marché ; GIP : peptide insulinotrope dépendant du glucose ; GLP-1 : glucagon-like peptide-1 ; HTA : hypertension artérielle ; IMC : indice de masse corporelle ; LEPR : récepteur de la leptine ; NEM2 : néoplasie endocrinienne multiple de type 2 ; POMC : pro-opiomélanocortine.
*par exemple, diabète de type 2, hypercholestérolémie, ou hypertension artérielle.}

Le tirzépatide, un co-agoniste des récepteurs du GLP-1 et du peptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP), administré en injection sous-cutanée hebdomadaire, représente la dernière innovation de cette classe thérapeutique, avec des effets synergiques sur l'appétit, la prise alimentaire, et l'amélioration du métabolisme glucidique (29). Dans l'essai SURMOUNT-1 incluant 2 539 adultes ayant une obésité sans diabète, le tirzépatide à la dose de 15 mg par semaine a permis une perte de poids moyenne de 20,9 % à 72 semaines, contre 3,1 % sous placebo (35). Chez les patients ayant une obésité avec DT2, la perte de poids atteignait 14,7 % à 72 semaines (36). Chez les patients présentant une obésité avec prédiabète, le traitement par tirzépatide pendant 176 semaines a maintenu une perte de poids de 19,7 % avec la dose de 15 mg par semaine (dose la plus élevée), et a induit un retour à une normoglycémie chez 93 % des patients (37). Dans l'essai SURMOUNT-5 incluant 751 adultes ayant une obésité sans diabète, le tirzépatide a montré une efficacité supérieure au sémaglutide. À 72 semaines, la perte de poids était de 20,2 % avec le tirzépatide (dose maximale tolérée de 10 ou 15 mg/semaine) contre 13,7 % avec le sémaglutide (dose maximale tolérée de 1,7 ou 2,4 mg/semaine) (38).

Effets au-delà de la perte de poids
La sécurité cardiovasculaire des traitements anti-obésité est une préoccupation majeure, en particulier chez les patients à haut risque cardiovasculaire. Cependant, dans une étude de cohorte rétrospective ayant évalué l'association entre l'utilisation des nouveaux traitements anti-obésité, notamment le sémaglutide et le tirzépatide, et les événements cardiovasculaires chez 5 926 patients ayant une obésité, les patients recevant ces traitements présentaient une réduction de 8 % du risque de survenue d'une maladie cardiovasculaire. Cet effet protecteur cardiovasculaire était observé au cours des 375 premiers jours de traitement (39). Ces résultats suggèrent que les nouveaux traitements anti-obésité pourraient constituer une approche efficace permettant à la fois de réduire le poids corporel et d'atténuer le risque cardiovasculaire (39).
Effectivement, au-delà de la perte de poids, les agonistes des récepteurs du GLP-1 et le tirzépatide exercent de multiples effets pléiotropes. Dans l'essai SELECT, le sémaglutide sous-cutané administré une fois par semaine à la dose de 2,4 mg a réduit de 20 % le risque d'événements cardiovasculaires majeurs (décès cardiovasculaire, infarctus non fatal, et accident vasculaire cérébral non fatal) par rapport au placebo chez des patients ayant une obésité avec maladie cardiovasculaire établie sans diabète, après un suivi moyen de 39,8 mois (40). Dans l'essai FLOW, le sémaglutide 1,0 mg par semaine a réduit de 24 % le risque d'événements rénaux majeurs par rapport au placebo chez des patients ayant une obésité avec DT2 et insuffisance rénale chronique. Le sémaglutide a également ralenti le déclin annuel de la fonction rénale de 1,16 mL/min/1,73 m² en moyenne (41). De plus, la forme orale du sémaglutide (14 mg/jour) a réduit de 14 % le risque d'événements cardiovasculaires majeurs chez des patients diabétiques ayant une obésité avec une maladie cardiovasculaire, une maladie rénale chronique, ou les deux (42). Dans l'essai STEP-HFpEF DM, le sémaglutide à 2,4 mg par semaine a amélioré les symptômes d'insuffisance cardiaque, la perte de poids, et la distance de marche de 6 minutes à 52 semaines chez des patients avec insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée, obésité, et DT2, avec une réduction de l'incidence des événements indésirables graves par rapport au placebo (17,7 % versus 28,8 % ; p = 0,002) (43).
Enfin, dans l'essai ESSENCE, le sémaglutide 2,4 mg a conduit à une résolution de la stéatohépatite sans aggravation de la fibrose chez 62,9 % des patients ayant une obésité avec une stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH) et fibrose modérée à sévère, et à une réduction de la fibrose chez 36,8 % (44).
Le tirzépatide a montré des bénéfices au-delà de la perte de poids. Dans l'essai SUMMIT, le tirzépatide (administré jusqu'à 15 mg par voie sous-cutanée une fois par semaine) a réduit à 52 semaines de 38 % le risque de décès cardiovasculaire ou d'aggravation de l'insuffisance cardiaque par rapport au placebo chez des patients ayant une insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée et une obésité, avec une amélioration de la perte de poids et la qualité de vie (45). De plus, dans l'essai SURMOUNT-OSA, le tirzépatide a réduit l'index d'apnées-hypopnées chez des patients ayant une obésité avec syndrome d'apnées obstructives du sommeil (46). Dans l'essai SYNERGY-NASH mené chez des patients ayant une obésité et présentant une MASH confirmée par biopsie et une fibrose modérée ou sévère, le tirzépatide (5, 10, ou 15 mg/semaine) a permis une résolution de la stéatohépatite sans aggravation de la fibrose chez 44 à 62 % des patients (versus 10 % sous placebo) et une amélioration d'au moins un stade de fibrose chez 51 à 55 % (versus 30 % sous placebo) à 52 semaines (47). Dans l'essai SURPASS-CVOT, le tirzépatide (jusqu'à 15 mg/semaine) a démontré une non-infériorité par rapport au dulaglutide (un agoniste GLP-1 ayant déjà prouvé un bénéfice cardiovasculaire) sur le critère composite décès cardiovasculaire, infarctus, ou accident vasculaire cérébral, avec des améliorations plus marquées du poids, de l'HbA1c, et des triglycérides (48).
Dans le contexte des IMID, l'étude de phase 3 TOGETHER-PsA a comparé, en ouvert, l'ixékizumab en monothérapie à l'association ixékizumab–tirzépatide chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique présentant un surpoids ou une obésité. L'association s'est révélée significativement supérieure à l'ixékizumab seul pour atteindre le critère principal combinant une réponse ACR50 (American College of Rheumatology 50), définie par une amélioration d'au moins 50 % de l'activité de la maladie, et une perte de poids ≥ 10 %, ainsi que pour l'ensemble des principaux critères secondaires à 36 semaines (49). Des améliorations ont été observées dans tous les domaines de la maladie, notamment l'activité articulaire, la douleur, la fonction, la qualité de vie et les manifestations cutanées. Une différence en faveur de l'association ixékizumab–tirzépatide pour l'obtention d'une réponse ACR50 était déjà observée dès la semaine 4, alors que la perte de poids moyenne n'était encore que de 2,7 %, suggérant un bénéfice clinique dépassant le seul effet de la perte pondérale (49). Des résultats concordants ont été rapportés dans l'étude TOGETHER-PsO, menée chez des patients atteints de psoriasis, où l'association ixékizumab–tirzépatide était supérieure à l'ixékizumab seul pour atteindre le critère combiné d'une perte de poids ≥ 10 % et d'une réponse PASI100, correspondant à une disparition complète des lésions cutanées (50).

Perspectives : molécules prometteuses en développement avancé
Au-delà des agonistes des récepteurs du GLP-1 et du GIP déjà disponibles, plusieurs molécules innovantes sont actuellement en phase avancée de développement clinique et pourraient élargir l'arsenal thérapeutique contre l'obésité dans les années à venir. Le cagrilintide-sémaglutide (Cagri-Sema) associe un analogue de l'amyline (cagrilintide) au sémaglutide. Dans l'essai de phase 3 REDEFINE 1 mené chez 3 417 adultes ayant une obésité ou en surpoids sans diabète, la combinaison fixe de 2,4 mg de chaque molécule, administrée par voie sous-cutanée une fois par semaine, a permis une perte de poids moyenne de 20,4 % à 68 semaines, contre 3,0 % sous placebo. Plus de la moitié des patients (53,6 %) ont atteint un niveau de perte de poids ≥ 20 %, et 19,3 % une perte de poids ≥ 30 % (51).
Le maridebart cafraglutide (MariTide) est un conjugué anticorps-peptide administré une fois par mois, combinant une agonisation du récepteur du GLP-1 et une antagonisation du récepteur du GIP. Dans un essai de phase 2 incluant 592 participants ayant une obésité avec ou sans DT2, la dose sous-cutanée de 420 mg par mois a entraîné une perte de poids moyenne de 16,2 % (obésité seule) et de 12,3 % (obésité + diabète) à 52 semaines (52). Le mazdutide est un double agoniste des récepteurs du GLP-1 et du glucagon, administré une fois par semaine. Dans l'essai GLORY-1 de phase 3 réalisé en Chine chez 610 adultes ayant une obésité ou en surpoids, les doses de 4 mg et 6 mg ont permis des pertes de poids respectives de 11,0 % et 14,0 % à 48 semaines, contre une prise de poids de 0,3 % sous placebo. Des améliorations ont été observées sur le tour de taille, la pression artérielle systolique, les triglycérides, et l'uricémie (53).
L'orforglipron est un agoniste oral non peptidique du récepteur du GLP-1, administré une fois par jour sans restriction alimentaire. Dans l'essai ATTAIN-1 de phase 3 incluant 3 127 participants ayant une obésité sans diabète, la dose de 36 mg par jour a entraîné une perte de poids moyenne de 11,2 % à 72 semaines, contre 2,1 % sous placebo. Plus de la moitié des patients (54,6 %) ont atteint une perte de poids ≥ 10 %, et 18,4 % une perte de poids ≥ 20 % (34). Enfin, plusieurs autres molécules sont en développement, notamment le retatrutide (triple agoniste GLP-1/GIP/glucagon), le survodutide (double agoniste GLP-1/glucagon), l'amycretin (double agoniste GLP-1/amylin), et le VK2735 (double agoniste GLP-1/GIP) (55).

Chirurgie bariatrique et méthodes endoscopiques
Les recommandations actuelles de la Société américaine de chirurgie métabolique et bariatrique (ASMBS) et de la Fédération internationale de chirurgie de l'obésité et des maladies métaboliques (IFSO) ont élargi les critères d'éligibilité à la chirurgie bariatrique. La chirurgie bariatrique est désormais recommandée pour les personnes ayant un IMC ≥ 35 kg/m2, indépendamment de la présence ou de l'absence de comorbidités, et doit être envisagée chez les personnes ayant un IMC de 30 à 34,9 kg/m2 lorsqu'elles ne parviennent pas à obtenir une perte de poids significative et durable ou une amélioration des comorbidités, telles que le DT2, par des méthodes non chirurgicales (56). Les principales techniques chirurgicales incluent la gastrectomie longitudinale (sleeve gastrectomy), le bypass gastrique en Y de Roux (RYGB), et plus rarement l'anneau gastrique ajustable et la dérivation biliopancréatique (57). La sleeve gastrectomy consiste en une résection partielle de l'estomac permettant de réduire le volume gastrique et la sécrétion de ghréline, hormone impliquée dans la régulation de l'appétit (58). Le bypass gastrique associe quant à lui une restriction alimentaire, provoquée par la réduction du volume gastrique (15 mL), et une malabsorption partielle liée au court-circuit de 100-150 cm de l'intestin grêle proximal (59).
Une large étude comparative récente utilisant des données d'assurance américaines a montré que la chirurgie bariatrique était associée à une perte de poids totale moyenne de 28,3 % à 2 ans, contre 10,3 % pour les agonistes des récepteurs du GLP-1 (p < 0,001) (60). D'autres études ont également montré que la chirurgie bariatrique est associée à une réduction de la mortalité et de la morbidité (61-62). Dans une méta-analyse incluant 174 772 participants avec obésité, la chirurgie bariatrique était associée à une réduction de 49,2 % du risque de décès toutes causes par rapport aux soins non chirurgicaux, avec un gain d'espérance de vie médian de 6,1 ans. Les bénéfices étaient particulièrement marqués chez les patients ayant un DT2, avec une réduction du risque de décès de 59,1 % et un gain d'espérance de vie de 9,3 ans (61). Dans l'étude de cohorte rétrospective SPLENDOR, portant sur 1 158 patients avec obésité et ayant une stéatohépatite non alcoolique avec fibrose prouvée à la biopsie, la chirurgie bariatrique a été associée à une réduction du risque d'événements hépatiques indésirables majeurs de 88 % et d'événements cardiovasculaires majeurs de 70 % à 10 ans (62).
L'intérêt de la chirurgie bariatrique pour améliorer le contrôle de la maladie a également été exploré chez les patients atteints de PR présentant une obésité. Dans une étude de cohorte rétrospective incluant 53 patients atteints de PR avec une obésité sévère (IMC moyen : 47,9 kg/m2), les patients avaient perdu en moyenne 41 kg, soit 70 % de leur excès pondéral, un an après l'intervention. Cette perte de poids s'accompagnait d'une amélioration marquée de l'activité de la maladie : la proportion de patients présentant une activité modérée à élevée de la PR passait de 57 % avant la chirurgie à 6 % un an après l'intervention, tandis que le taux de rémission augmentait de 26 % à 68 %. Après un suivi moyen de 5,8 ans, 74 % des patients étaient en rémission. Cette amélioration clinique s'accompagnait d'une diminution des marqueurs inflammatoires (protéine C-réactive et vitesse de sédimentation) ainsi que d'une réduction du recours aux traitements antirhumatismaux, y compris aux biothérapies (63).
Dans une autre étude ouverte incluant 65 patients atteints de PR active et d'obésité, Xu et al. ont comparé l'évolution de patients ayant bénéficié d'une chirurgie bariatrique (n = 32) à celle de patients recevant une prise en charge médicale seule (n = 33). Après 12 mois de suivi, la perte de poids obtenue après la chirurgie était associée à une amélioration significative de l'activité de la maladie. Les taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 (correspondant respectivement à une amélioration d'au moins 20 %, 50 % et 70 % de l'activité de la maladie) étaient de 75,0 %, 53,1 % et 31,3 %, contre 51,5 %, 39,4 % et 21,2 % dans le groupe non opéré (p < 0,01). Les patients opérés présentaient également des scores d'activité inflammatoire significativement plus faibles par rapport à ceux non opérés, avec un Disease Activity Score 28 basé sur la vitesse de sédimentation (DAS28-ESR) moyen de 1,5 contre 2,4 et un Clinical Disease Activity Index (cDAI) de 9,5 contre 15,8 (p < 0,01). Ces résultats suggèrent qu'une perte pondérale majeure pourrait potentialiser l'efficacité des traitements antirhumatismaux et contribuer à une meilleure maîtrise de l'inflammation systémique chez les patients atteints de PR ayant une obésité. En revanche, la réduction du recours aux traitements de fond conventionnels ou biologiques n'était pas plus importante dans le groupe chirurgie (64).
Des résultats similaires ont été rapportés chez des patients ayant une obésité atteints de lupus érythémateux systémique (LES). Dans une étude incluant 31 patients ayant bénéficié d'une chirurgie bariatrique, 42 % ont pu réduire leur traitement immunosuppresseur et 19,3 % avaient complètement arrêté la corticothérapie après un suivi moyen de 3 ans. Ces observations suggèrent que la perte de poids induite par la chirurgie pourrait également réduire les besoins en traitements immunosuppresseurs chez les patients atteints de LES (65).
En ce qui concerne les MICI, les données sont également favorables. Une étude rétrospective du Groupe d'Étude Thérapeutique des Affections Inflammatoires du Tube Digestif (GETAID), publiée en 2022, incluant 64 patients atteints de maladie de Crohn et 20 patients atteints de RCH ayant bénéficié d'une chirurgie bariatrique (bypass, sleeve gastrectomie ou anneau gastrique), avait montré des taux de réponse et de complications similaires à ceux de la population générale (66). Plus récemment, une large étude de cohorte suédoise a montré que la chirurgie bariatrique, chez des patients ayant une obésité et porteurs d'une MICI, était associée à un meilleur profil évolutif sur le plan inflammatoire par rapport aux patients non opérés. Ainsi, parmi 798 patients présentant l'association entre ces deux pathologies, 399 avaient bénéficié d'une chirurgie bariatrique. Le critère de jugement composite était le recours à une hospitalisation en lien avec la MICI, le recours aux corticoïdes, l'instauration d'un nouveau traitement biologique, ou le recours à une prise en charge chirurgicale pour la MICI. Le résultat principal de l'étude retrouvait un HR de 0,66 (IC 95 % : 0,51-0,85) chez les personnes ayant eu une chirurgie bariatrique par rapport à celles qui n'en avaient pas eu (67).
Cependant, la chirurgie bariatrique nécessite une évaluation multidisciplinaire rigoureuse et un suivi prolongé afin de prévenir les complications nutritionnelles, métaboliques, et psychologiques. Les carences en fer, vitamine B12, calcium, vitamine D et protéines sont fréquentes, justifiant une supplémentation et une surveillance biologique régulières (68).
Les méthodes endoscopiques constituent une alternative moins invasive à la chirurgie bariatrique. Elles incluent la gastroplastie endoscopique par sutures (endoscopic sleeve gastroplasty, ESG), le ballon intragastrique, et la thérapie par aspiration (via le dispositif AspireAssist) (69). L'ESG utilise des sutures endoscopiques pour réduire le volume gastrique sans résection chirurgicale (69). Dans une méta-analyse portant sur 44 études incluant 15 714 personnes, l'ESG a démontré une perte de poids importante : 15,66 % de perte de poids totale à 6 mois, 17,56 % à 12 mois, et 15,9 % à 60 mois, avec un taux d'événements indésirables graves de seulement 1,25 % (70).
Ainsi, la chirurgie bariatrique et les interventions endoscopiques occupent désormais une place centrale dans la prise en charge globale de l'obésité. Leur intégration dans une stratégie thérapeutique multimodale, associant interventions nutritionnelles, activité physique, soutien comportemental, et traitements pharmacologiques, permet une approche personnalisée adaptée au profil clinique et aux objectifs de chaque individu.

L'obésité est étroitement associée à un ensemble complexe de maladies multisystémiques, incluant notamment le DT2, l'hypertension artérielle, la dyslipidémie, les maladies cardiovasculaires, la dépression, l'apnée obstructive du sommeil, et plusieurs types de cancers, représentant ainsi un fardeau majeur (71). Par conséquent, pour assurer une prise en charge complète et efficace de l'obésité, les équipes cliniques doivent reposer sur une approche multidisciplinaire contextualisée, incluant des endocrinologues, des chirurgiens bariatriques, des médecins généralistes, des nutritionnistes, des diététiciens, des physiologistes de l'exercice, des psychiatres, des psychologues cliniciens, des infirmiers spécialisés dans l'obésité et des médecins spécialistes du sommeil (71).
Une étude a évalué l'efficacité d'un programme de traitement multidisciplinaire de l'obésité chez des adultes âgés de 18 à 50 ans avec un IMC > 30 kg/m2. Parmi les 180 participants ayant complété le programme, comprenant 48 séances d'exercice et un accompagnement intensif sur le mode de vie (activité physique, alimentation, et gestion des émotions), une perte de poids moyenne cliniquement significative de 7,6 % a été observée, accompagnée d'améliorations de la composition corporelle et des paramètres métaboliques. Ces résultats soulignent l'efficacité des approches multidisciplinaires structurées de l'obésité et leur potentiel d'intégration dans les systèmes de santé publique (72).
Il est également important de mentionner que la prise en charge de l'obésité nécessite une attention continue à long terme, les patients présentant une reprise pondérale progressive après la phase initiale de perte de poids en raison des adaptations physiologiques qui augmentent l'appétit et diminuent la dépense énergétique (73).
Les programmes de maintien du poids qui incluent des interactions régulières avec les professionnels de santé peuvent améliorer les résultats à long terme. Les cliniciens doivent adopter des stratégies spécifiques au maintien du poids, incluant la restructuration cognitive, le développement de la flexibilité cognitive, la prévention des rechutes, et l'activation des motivations intrinsèques des patients, en les aidant à dépasser la seule perte de poids pour se concentrer sur des objectifs plus durables, comme l'amélioration de la santé globale (73). D'autres comportements associés au maintien durable de la perte de poids incluent l'auto-surveillance du poids et des apports alimentaires, des repas plus petits et plus fréquents, une activité physique régulière, la prise du petit-déjeuner, des repas plus souvent pris à domicile, la réduction du temps d'écran, ainsi que le recours à des outils motivationnels tels que les photographies « avant/après ». Le dialogue pluridisciplinaire continu entre médecins traitants, diététiciens, psychologues, et spécialistes de l'activité physique est ainsi essentiel pour soutenir les patients tout au long de leur parcours de soins (73).

L'obésité est une maladie chronique complexe, impliquée dans un large spectre de comorbidités métaboliques, cardiovasculaires, et inflammatoires, notamment via des interactions étroites entre dysbiose du microbiote intestinal et inflammation de bas grade. Ces mécanismes contribuent également à altérer la réponse aux biothérapies, en particulier dans les maladies rhumatismales et cutanées, avec un impact plus marqué sur la réponse aux anti-TNF-α. Les avancées thérapeutiques récentes, en particulier les agonistes des récepteurs du GLP-1 et le tirzépatide, offrent des perspectives importantes en termes de perte de poids et de bénéfices cardio-métaboliques et immuno-métaboliques. Cependant, leur efficacité repose sur une intégration dans une prise en charge globale combinant interventions nutritionnelles, activité physique et stratégies comportementales. Ainsi, une approche multidisciplinaire structurée et un suivi à long terme demeurent essentiels pour optimiser la prise en charge de l'obésité, aujourd'hui considérée comme une épidémie mondiale.